Membangun Antibodi: Apakah Melatih Sistem Kekebalan Tubuh Memegang Kunci Baru untuk Menangkal Infeksi HIV?


Para ilmuwan di National Institutes of Health telah mengidentifikasi antibodi penawar terhadap HIV yang sudah lama dicari dan sulit dipahami secara luas dalam sepasang makalah yang diterbitkan dalam Science edisi 9 Juli. Protein ini diproduksi oleh sistem kekebalan tubuh sangat penting untuk membuat vaksin pencegahan, dan bisa juga memiliki penggunaan terapeutik yang dikembangkan di tahun-tahun mendatang atau dekade

Para ilmuwan di National Institutes of Health telah mengidentifikasi antibodi penawar terhadap HIV yang sudah lama dicari dan sulit dipahami secara luas dalam sepasang makalah yang diterbitkan dalam Science edisi 9 Juli. Protein ini diproduksi oleh sistem kekebalan tubuh sangat penting untuk membuat vaksin pencegahan, dan bisa juga memiliki penggunaan terapeutik yang dikembangkan di tahun-tahun mendatang atau dekade.
Variasi dalam sistem kekebalan individu dapat secara dramatis memengaruhi tanggapan terhadap infeksi — tidak terkecuali HIV. Hasilnya secara umum dapat ditunjukkan sebagai kurva lonceng, dengan sekelompok orang yang penyakitnya berkembang dengan cepat, segmen menengah yang luas yang biasanya berkembang, dan sekelompok kecil "pengendali elit" yang sistem kekebalannya cukup efektif mengandung replikasi virus HIV.
Pencarian untuk mencari tahu mengapa telah berfokus terutama pada sistem kekebalan adaptif, karena sel T CD4 + dan CD8 + memiliki kapasitas yang jelas ditunjukkan untuk membunuh sel yang terinfeksi HIV. Tetapi tanggapan itu hanya muncul beberapa hari, minggu, dan bahkan berbulan-bulan setelah seseorang terpapar HIV dan virus telah menyatukan dirinya ke dalam DNA seluler, membentuk infeksi seumur hidup. Respons imun adaptif hanya dapat mengandung infeksi yang sudah mapan, tidak dapat mencegah infeksi tersebut terjadi pada permulaannya.
Sel B adalah garis pertahanan pertama melawan infeksi. Mereka menyerang pada paparan awal patogen, dan dapat mencegah pembentukan infeksi — dan HIV tidak terkecuali. Tetapi ada sejumlah alasan mengapa hal itu terbukti sulit untuk mengidentifikasi kontribusi mereka untuk menetralkan virus yang mematikan.
Penularan HIV tidak terlalu efisien. Orang yang terpapar dapat menghindari infeksi karena berbagai alasan mekanis (penghalang) dan biologis, seperti kegagalan virus untuk menembus ke permukaan jaringan mukosa atau kesulitan sel dendritik dalam mengunci virus untuk membawanya ke kelenjar getah bening. Jadi sulit untuk secara pasti mengidentifikasi kontribusi respon imun spesifik yang dapat mencegah infeksi awal.
Selama bertahun-tahun, menjadi jelas bahwa ada faktor-faktor selain sel T CD4 + dan CD8 + yang membantu mengendalikan virus setidaknya dalam sebagian dari mereka yang terinfeksi HIV.
Para peneliti telah mengidentifikasi beberapa antibodi yang dapat menetralkan virus. Sebagian besar dari mereka berikatan lemah pada kantong kecil, sering dalam, pada virus. Dalam kebanyakan kasus, begitu infeksi terbentuk dengan cepat, mutasi HIV berevolusi menjadi resistansi terhadap antibodi yang terfokus secara sempit, seringkali dengan menambahkan glycan atau gula ke amplop luarnya, yang melindungi atau memblokir akses antibodi ke situs pengikatan.
Apa yang dibutuhkan adalah antibodi yang sangat terikat pada situs permukaan pada virus, dan yang tidak dapat dengan mudah diblokir. Penting juga bahwa situs pengikatan sangat dilestarikan di banyak jenis HIV.
Para peneliti di Pusat Penelitian Vaksin NIH (VRC) memutuskan untuk melihat antibodi penetral dalam darah orang yang mampu mengendalikan infeksi HIV dengan lebih baik. Pengendali elit bukan bagian dari campuran karena mereka tampaknya mengendalikan HIV melalui mekanisme sel T sistem imunologi adaptif mereka.
Dengan menggunakan teknik rekayasa balik yang canggih, para peneliti mengidentifikasi tiga protein yang secara luas dinetralkan, yang mereka beri label VRC01, VRC02 dan VRC03. Mereka juga mengisolasi sel B yang menghasilkannya.
Dua antibodi pertama memiliki struktur kimia yang sangat mirip dan berikatan dengan lonjakan trimer gp120 HIV di permukaannya. Virus menggunakan trimer untuk terhubung dengan reseptor CD4, yang merupakan langkah pertama dari banyak langkah yang diambil untuk menginfeksi dan menginfeksi sel inang. Antibodi dan gp120 mengikat dengan cara yang sebagian mirip dengan cara mengikat spike dan reseptor CD4.
Akibatnya, pengikatan VRC01 dan VRC02 sangat panjang dan kuat dibandingkan dengan ikatan yang dibentuk oleh antibodi lain. Lebih lanjut, situs pengikatan pada lonjakan gp120 terpapar dengan baik dan tidak mungkin terhalang oleh penambahan gula pada amplop virus.
Kedua antibodi itu menetralkan 91 persen dari 190 isolat HIV yang berbeda yang diuji oleh tim. Isolat-isolat itu mewakili semua berbagai kelompok atau galur HIV yang ada di seluruh dunia, kata John Mascola, salah satu pemimpin tim peneliti VRC. Selain itu, antibodi mampu menetralkan semua varian HIV dalam jumlah terbatas yang ditularkan secara seksual — titik kunci, karena 80 persen dari semua infeksi baru dihasilkan dari aktivitas seksual.
VRC01 dan VRC02 terjadi secara alami dan diproduksi oleh apa yang disebut sel B spesifik memori RSC3, komponen yang sangat langka dari sistem kekebalan tubuh. Dengan menggunakan flow cytometry, tim NIH hanya dapat mengisolasi 29 sel tersebut dari 25 juta sel yang disaring. Lebih lanjut, protein yang diproduksi oleh sel B sering tidak matang dan nampaknya protein tersebut harus menjalani serangkaian kombinasi sebelum menjadi VRC01 fungsional atau VRC02.
Kristalografi sinar-X memungkinkan para peneliti "untuk mengidentifikasi situs pengikatan [antibodi] ke struktur tingkat atom .... Ini adalah bagian yang sangat berbeda dari situs pengikatan CD4, yang terpapar, " kata Mascola. Dia menyebut pengetahuan itu "cetak biru dari mana untuk merancang vaksin baru. Ini memungkinkan kita untuk mencoba merancang protein yang meniru dan menyajikan situs spesifik ke sistem kekebalan" untuk merangsang sel B "untuk menghidupkan antibodi."
Mascola mengakui sifat kompleks dari antibodi VRC01 dan VRC02 dan jumlahnya yang rendah secara alami dapat terbukti menjadi penghambat untuk mengembangkan vaksin. Masih terlalu dini untuk memahami semua masalah seputar stimulasi produksi antibodi dan konsentrasi yang diperlukan untuk mendapatkan perlindungan dari infeksi.
Tim peneliti VRC telah merancang antigen vaksin yang sudah ada dalam studi praklinis pada hewan kecil. Jika mereka terbukti berhasil, pekerjaan tersebut dapat berkembang menjadi model monyet, meskipun tidak sepenuhnya jelas bagaimana monyet dapat mengendalikan versi simian HIV dan tidak berkembang menjadi penyakit lanjut. Identifikasi VRC01 dan VRC02 juga dapat membantu untuk memajukan pemahaman yang lebih baik tentang penyakit pada monyet.
Mascola mengatakan penemuan ini juga dapat mengarah pada pengembangan "vaksin terapeutik" atau terapi berbasis kekebalan yang membantu melatih sistem kekebalan tubuh orang yang terinfeksi HIV untuk lebih mengontrol virus tanpa menggunakan obat-obatan.
Dimungkinkan untuk memproduksi secara massal antibodi ini untuk pemberian pasif sebagai tambahan atau pengganti obat molekul kecil saat ini yang digunakan untuk mengobati HIV. Dan jika biaya produksi dapat dikurangi secara memadai, mungkin ada perannya dalam mikrobisida topikal sebagai pencegah paparan HIV.

Catatan Editor (7/09/10): Kisah ini telah diedit setelah dipublikasikan untuk mengoreksi pernyataan yang mengidentifikasi sel B dan antibodi yang mereka hasilkan sebagai bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan .